Действия фильма разворачиваются в 1957 году, спустя почти двадцать лет после событий описанных в третьей части фильма. На дворе в самом разгаре Холодная война. Отряду советских военных под командованием фанатичной ученой Ирины Спалько удается проникнуть в так называемую «Зону 51», расположенную в штате Невада, где хранятся все самые важные и ценные находки, сделанные когда-либо в мире. Им без особого труда удается расправиться с охраной и пробраться в хранилище. Вместе с собой Спалько привозит и главного героя фильма – профессора Индиану Джонса вместе с его верным товарищем Мако. Джонс, под угрозой смерти, помогает найти ей некие мумифицированные останки. Понимая, что теперь он больше не нужен, и скорее всего его убьют, матерый профессор сбегает. С этого момента в жизни Генри Джонса младшего снова начинаются невероятные и увлекательные приключения.