События разворачиваются спустя более чем десять лет после того, как На'ви сумели отразить нападение на Пандору космических десантников, посланных с Земли жадной корпорацией RDA. С этих пор землянин Джейк Салли в теле аватара является вождем клана Оматикайя и вместе со своей возлюбленной Нейтири воспитывает нескольких детей, включая приемного мальчика, сына полковника Майлза Куоритча. Когда старый враг возвращается, чтобы закончить начатое, главный герой вынужден покинуть свой дом и исследовать разные регионы Пандоры в поисках союзников для решающей битвы.