Главные герои фильма - полицейские Рэй Танго и Гэбриел Кэш, вечные соперники в борьбе против наркоторговцев. Они служат в разных участках, обладают совершенно разными характерами и используют кардинально противоположные методы борьбы с криминалом. Цель обоих - крупный международный торговец наркотиками Ив Перре и ни один не хочет уступать лавры победителя другому. Перре, вконец замученный постоянными палками в колёса, однажды решает отделаться от своих преследователей одним ударом. Он организовывает подставу с подкидным трупом и ложными уликами, на основании которых арестовывают Танго и Кэша. Их признают виновными и помещают в федеральную тюрьму, половину "населения" которой они сами же туда и пересажали. Чтобы выжить в тюрьме, восстановить репутацию, доказать свою невиновность и выбраться из-за решётки серьёзный интеллектуал Танго и шутник и разгильдяй Кэш вынуждены преодолеть взаимную неприязнь и начать работать в тандеме.